新生儿免疫系统的发育

 

 一、名词解释

 （一）非特异性免疫

非特异性免疫（固有免疫，又称天然免疫）是在生物进化过程中形成，主要由物理屏障（包括皮肤黏膜、血脑屏障和单核-巨噬细胞系统等）、吞噬细胞（包括粒细胞和单核细胞等）以及一些体液因子（包括补体、备解素和溶菌酶等）组成。属于人类天然的免疫系统。

 (二) 特异性免疫

特异性免疫（适应性免疫，又称获得性免疫）是机体与抗原反复接触后形成，主要由T淋巴细胞介导的细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫所组成，是针对特异的抗原和微生物所产生的后天获得的免疫。例如抗体、免疫调节因子、干扰素等其它体液因子是获得性免疫的主要成分。事先暴露于抗原是特异性反应的必备条件。

 (三) 细胞免疫

 又称细胞介导免疫，是T淋巴细胞（CD4+或CD8+）借由释放淋巴因子而发挥的免疫。细胞免疫不涉及抗体，而是吞噬细胞激活对抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞，以及应对抗原所释放的各种细胞因子。细胞免疫，通过以下机制保护机体：

 1．激活抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞，诱导在其表面显示外来抗原的细胞衰亡，如病毒感染的细胞，含有细菌的细胞和含有肿瘤抗原的癌细胞。

 2．激活吞噬细胞和自然杀伤细胞，摧毁病原体。并刺激细胞分泌多种细胞因子，参与获得性免疫反应和非特异性免疫反应。

 3．细胞介导免疫主要是针对吞噬细胞内的微生物和微生物感染的非吞噬细胞。能有效清除病毒感染，对真菌、原虫、癌症和细菌也有效。在移植排斥反应中也起着重要作用。

  (四) 体液免疫

  也称为抗体介导的免疫系统，是由存在于细胞外液的大分子（相对于细胞介导免疫）如细胞分泌的抗体、补体蛋白和某些抗菌肽来介导的免疫反应。

 1．体液免疫是抗体及其辅助物产生的过程，包括：细胞因子的生产、生发中心的形成和同种转换，亲和力的成熟和记忆细胞的产生。

 2．它也用来表示抗体的效应功能，包括病原体和毒素的中和、经典的补体活化和调理素促进细胞吞噬功能和病原体的清除等。 

 二、新生儿免疫系统的发生和发展

 1．新生儿免疫系统是怀孕期间免疫环境的产物。为了维护胎儿，怀孕的母体需要忽略同种抗原（一半抗原来自父亲，为外来抗原）。导致怀孕期间的免疫抑制，持续到婴儿出生后的早期生活。

 2．免疫系统的发育开始于胚胎早期，在胎儿期继续，直到出生后数年完成。

 3．胎龄3～4周，胚胎出现造血细胞，胎龄5～12周由卵黄囊到肝、脾，最终在妊娠中、晚期通过胎儿循环到达骨髓。T淋巴细胞在妊娠7周后在胸腺分化，第13周后，T细胞只在胎儿的肝脏、脾脏和骨髓生长复制。胎儿胸腺和脾细胞的辅助和抑制活动在胎龄第12～16周之间获得。胚胎发育中期开始能够在淋巴细胞中检测到人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。   

 4．新生儿的淋巴细胞、细胞因子、T细胞与年长儿和成人相比是较低的。提示新生儿细胞免疫功能低下，适当刺激可以提高免疫功能。

 5．新生儿对于入侵微生物的反应能力差。在细胞水平上白细胞在需要时集聚能力下降。新生儿白细胞的吞噬和杀灭细菌能力较低。

 6．在体液免疫方面，新生儿免疫球蛋白IgM抗体、IgE抗体和IgA抗体水平低或不存在。

 7．新生儿出生时从母亲获得IgG抗体，因此可以保护不患某些疾病。婴儿出生后3个月IgG开始合成，3～5岁接近成人水平。

     三、从母亲传递给婴儿的保护

 1．抗体 是母亲传给婴儿免疫保护的主要成分。通过胎盘传递给胎儿，也可以通过母乳传递给婴儿。通过胎盘传递的免疫球蛋白主要是IgG抗体，防止病原体进入。还有其他的重要因子如补体和共生细菌也转移给婴儿，提供保护，对抗哮喘和过敏症。

 2．抗体的特异性 新生儿免疫系统不成熟，往往不能产生有效的免疫应答。新生儿通常靠从母体中获得的抗体来保护，这些抗体也包括家庭环境和周围接触到的微生物的抗体。因此，婴儿通常有自己家中所有细菌的抗体。而医院环境中的许多细菌对于母亲和婴儿来说都是外来菌，所以婴儿没有防御这些细菌的抗体，而婴儿又不能创建新的细菌抗体。故婴儿应尽可能少的接触陌生人。

  3．母乳 出生后母乳提供抗体继续维持着母亲与新生儿之间的免疫链节。人乳中存在有新生儿缺少的大多数免疫细胞和可溶性因子，给婴儿提供双歧杆菌、乳铁蛋白、溶菌酶、分泌型IgA等被动免疫。

    四、新生儿免疫系统的特点

 新生儿免疫系统的功能在出生时发育不成熟，因此感染的危险相对较高，围产期感染性疾病的发病率高。早产儿的免疫系统更加不成熟，免疫缺陷更加严重和持久，故神经系统后遗症的发生率、感染和败血症的发生率、死亡率更高。

（一）细胞免疫  

 中性粒细胞具有很强的趋化作用。所谓趋化作用，就是细胞向着某一化学物质刺激的方向移动。对中性粒细胞起趋化作用的物质，称为中性粒细胞趋化因子。中性粒细胞膜上有趋化因子受体，受体与趋化因子结合，激活胞膜上的钙泵，细胞向前方伸出片足，使细胞移向产生趋化因子的部位。中性粒细胞膜表面有IgG Fc 受体和补体C3受体，可加速吞噬作用。

1. 中性粒细胞储备少，功能降低。新生儿外周血中性粒细胞的数量与年长儿和成人相似，但应对感染的能力不足。

（1）新生儿中性粒细胞趋化能力和杀伤能力欠缺。对血管内皮的粘附能力下降导致它们离开血管向组织迁移的功能下降，中性粒细胞到达组织后，脱颗粒能力也下降。

（2）新生儿中性粒细胞不易变形，不易通过组织细胞外基质到达炎症和感染部位。新生儿中性粒细胞吞噬和杀灭细菌的能力有限，一些与中性粒细胞噬菌功能相关的蛋白质合成少，影响了中性粒细胞噬菌功能。

（3）由于骨髓反应能力低下，新生儿中性粒细胞储备很容易耗尽，尤其是早产儿。败血症患儿往往表现为中性粒细胞减少。

2．新生儿单核细胞浓度与成人相等，但巨噬细胞趋化性不良，并在儿童早期继续表现出功能低下。巨噬细胞产生的细胞因子较低。

3．虽然T细胞在妊娠早期的胎儿循环中就已经发现，但从出生到生后6个月数量才增加。这些幼稚细胞不容易激活、增殖，不能有效地产生细胞因子，帮助B细胞刺激粒细胞/单核细胞的增殖和分化。

4．原发感染后的特异性抗原记忆功能不良：新生儿T细胞的细胞毒作用大约为成人T细胞的50～100% 。新生儿出生时，记忆T细胞缺乏。在新生儿暴露于抗原刺激时，这些记忆性T细胞的数量增加。

5．自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）在新生儿外周血的数目很小。这些细胞的功能不成熟，他们生产干扰素的水平远远低于成人。这可能是新生儿期单纯疱疹病毒感染程度严重的因素之一。

（二） 体液免疫

1．免疫球蛋白

（1）胎儿的免疫球蛋白主要是通过胎盘从母体转移获得，大多数发生在妊娠晚期，所以越早产，这些免疫球蛋白的水平就越低。

（2）新生儿出生时体内有一些免疫球蛋白，但由于子宫的庇护，限制了特异性抗原的免疫反应。三种主要的免疫球蛋白IgG、IgA和IgM，只有IgG是唯一能通过胎盘转运给胎儿的免疫球蛋白。新生儿出生时，IgG水平等于或略高于母亲，给婴儿出生后的几个月提供了一定的被动免疫。IgG和IgE可以在子宫内合成。大多数的IgG抗体在妊娠后期从母亲获得。 

（3）IgM和IgA不能穿过胎盘屏障，但胎儿可以自己产生。出生时IgA的水平很低，分泌型IgA在新生儿期不能测出，母乳喂养的新生儿可以从母乳接受免疫球蛋白A（IgA抗体），但直至出生后2～5周自身才开始分泌免疫球蛋白IgA。2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。分泌型IgA是主要的外分泌的保护性免疫球蛋白，分泌部位在消化道、呼吸道、泌尿生殖道、乳腺和泪腺、唾液腺，因此主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中。分泌型IgA是外分泌液中的主要抗体类别，参与黏膜局部免疫，通过与相应病原微生物结合，阻止病原体粘附到细胞表面，从而在局部抗感染中发挥重要作用；分泌型IgA在黏膜表面也有中和毒素的作用，新生儿易患呼吸道、胃肠道感染可能与IgA合成不足有关。

（4）胎儿在孕10周时开始合成免疫球蛋白（IgM）；但在出生时IgM水平通常很低，除非胎儿在母亲怀孕期间暴露于感染性病原体，这将刺激IgM抗体的增加。新生儿有产生免疫球蛋白的能力，但是，反应的幅度在开始时是降低的，以后随着日龄的增加而迅速增加。在足月新生儿IgM水平为成人的20%，2年以后达到成人水平（出生时IgM水平增高提示宫内感染）。IgM是个体发育过程中最早合成和分泌的抗体，在胚胎发育晚期的胎儿即能产生IgM，血清中检出病原体特异性IgM，提示新近发生感染，可用于感染的早期诊断。因IgM水平相对较低，使新生儿更易患肠道感染。

2．补体

（1）补体蛋白早在妊娠6周就可以被检测到；然而，补体系统各个组成部分的浓度每一个新生儿都不同。有些婴儿可达成人水平，但多数表现为低水平。

（2）直到婴儿6～10个月补体活性才成熟。新生儿由于协助中性粒细胞的粘附和调理性能的纤维连接蛋白水平降低，血清调理素对抗B组链球菌、大肠杆菌和肺炎链球菌的效率会降低。

（三）屏障功能

新生儿预防感染的物理和化学屏障功能不全。早产儿的皮肤和粘膜很容易受损。早产，患病的新生儿由于侵入性操作，破坏他们对感染的物理屏障，感染的危险性就更大。

（四） 新生儿的免疫应答效应

1．增加对感染的易感性 新生儿期对于病原体的识别能力低，病原体更容易侵入宿主。而且新生儿没有对感染的免疫记忆能力。

2．疫苗有效性下降 新生儿识别疫苗为外来抗原的能力低，导致疫苗诱发的保护性记忆反应降低。

（五） 新生儿的防御机制

1．足月和早产儿的防护系统不成熟，大大增加了感染的风险。自然屏障，如胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶等发育不成熟，要到出生后3至4周才发育成熟。

2．呼吸道和泌尿道粘膜的保护性免疫IgA缺失，非母乳喂养的新生儿，IgA在消化道也缺失。

3．胎儿免疫系统的抑制，是母体保护胎儿的机制。

4．炎症反应的数量和质量，以及吞噬细胞反应的缓慢都让婴儿处于容易感染的境地。

5．新生儿医院内感染的最大危险是耐药菌。抗生素不能有效的防治这些“耐药菌”，所以“耐药菌”的感染病情重，进展快。

6．由于免疫反应的相互依存，新生儿免疫活性的缺陷与屏障功能的不全增加了感染的危险性。