缺氧缺血性脑病的治疗性/神经保护性亚低温疗法
一. 名词解释和简介：
（一）
名词解释：
1.
缺氧缺血性脑病（HIE，hypoxic-ischemic encephalopathy）：大脑缺乏足够的氧气和足够的血液灌注，导致大脑电活动的抑制和大脑皮层的抑制所产生的疾病。
2.
原发性神经元死亡：如果缺氧缺血严重，神经细胞立即死亡。这是细胞缺氧导致原发性能量衰竭和细胞去极化所致。
3.
继发性神经元死亡：经过一段潜伏期（6-12小时）后，神经元的死亡由一系列病理过程开始，这与严重的的脑病有关。涉及细胞毒性水肿，线粒体破坏， 兴奋性毒素的积累，进行性的细胞死亡，一氧化氮的合成以及激活了的小胶质细胞的细胞毒作用。癫痫活动在此阶段增加。
4.
脑病：脑疾病，损坏或畸形。一般来说，脑病表现为精神状态的改变，可伴有躯体表现如肢体异常运动等。
5.
细胞凋亡：细胞的程序性死亡。细胞死亡是对各种刺激的反应，在细胞凋亡的过程中，他们是按照有控制，有调节的方式进行的。细胞凋亡是细胞在死亡的这一过程中扮演积极的角色，常被称为细胞自杀。
6.
亚低温疗法：人为的将人身体的中心温度降低摄氏2 – 3度（中心温度33.5 +/-
0.5oC），持续72小时，以此来降低大脑的代谢和生化过程，减轻大脑的损伤，改善大脑功能。
（二）
出生时窒息，又称围产期窒息，是由于血液供应的障碍而导致的胎儿和新生儿在出生前，出生期间和出生后的气体交换障碍所产生的婴儿氧气供应的不足 。引起新生儿窒息的原因包括胎盘早剥，脐带受压，胎儿宫内感染，子宫破裂，产伤，先天性畸形，胎粪吸入，呼吸道梗阻，以及呼吸建立的延迟等。
（三）
新生儿缺血缺氧性脑病是围产期窒息的后果，是目前全球的主要健康问题之一。在发达国家，每千名活产中有3-5名婴儿发生围产期窒息（出生前后大脑缺氧），每千名活产婴儿有0.5-1名婴儿发生因为缺氧缺血性脑损伤而导致的缺氧缺血性脑病（HIE）。
（四）
缺氧缺血性损伤是足月新生儿围产期获得性脑损伤的主要原因。预测围产期损伤的死亡率和长期后果的最好方法就是判断是否有新生儿脑病的存在。
1.
如果有中度脑病的存在，死亡率小于10%，但存活者身体有残疾的达三分之一。
2.
如果有严重脑病的存在，死亡率更高（达60%），而且许多的（几乎是全部）幸存的婴儿都有残疾。
（五）
迄今尚无有效的方法来治疗HIE；一旦婴儿发生窒息，大脑损伤或死亡的发生便是无可避免的。 对大脑适度的降温（摄氏32到34度）（亚低温疗法），目前认为是有可能防止窒息新生儿发生脑损伤和死亡的一种方法。
1.
亚低温疗法治疗新生儿脑病目前在临床实践中已经广泛使用。临床证明诱导性亚低温疗法对于窒息后脑病是安全和有益的。它可以减少中重度脑病的死亡和残疾的发生率（在18-22个月的年龄时）。
2.
目前的证据不支持对于有轻度新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）和出生胎龄小于35周的婴儿使用亚低温疗法。
二. 病理生理和治疗原理：
（一）
窒息引起进行性低氧血症，高碳酸血症和因无氧代谢而产生的代谢性酸中毒。在这种情况下，血液重新分布，主要供应大脑，心脏和肾上腺而减少肠道，皮肤和肾脏的血液供应。同时释放肾上腺素以维持和增高血压。如果窒息持续存在，这些应对机制开始衰退，心肌功能受损而导致血压下降和随后的脑血流量减少。
（二）
在缺氧的情况下，脑血流量的受损是产时缺氧缺血后造成脑损伤的主要机制。大脑的能源储存极其有限 ，完全依赖于足够的血液流量来提取供应神经细胞所需的能量。在细胞水平，缺血缺氧导致能量衰竭有两个阶段。
1.
原发阶段：在血液和氧气供应减少发生后，神经细胞不能获得足够的葡萄糖来转化为储存能量的三磷酸腺苷（ATP，adenosine
triphosphate），从而造成能量的衰竭。ATP的减少刺激一连串的生化反应，Na + / K +泵衰竭，细胞去极化，乳酸性酸中毒，兴奋性氨基酸的释放，钙离子进入细胞等；严重者导致早期神经细胞因为缺血坏死而死亡。称为原发性能量衰竭。
2.
继发阶段：随着复苏和重新灌注的发生，有一个6 - 12小时的潜伏期，然后发展到继发能量衰竭阶段。在原发事件后的12小时到36小时，称为继发性能量衰竭阶段，此阶段可能持续7 - 14天，开始发生细胞凋亡，线粒体破坏，细胞毒性水肿，兴奋性氨基酸和自由基释放，最终止于细胞死亡。这个继发阶段与HIE恶化和不良预后相关。
（三）
临床上，这些反应表现在大脑功能上的改变称为缺氧缺血性脑病（HIE）。一旦窒息婴儿复苏，虽然新的血流恢复了细胞的能量需求，但也引发了继发性的细胞进一步凋亡和延迟的细胞死亡。这种继发性的反应可以发生在初始伤害后的6到48小时之间。再灌注区的充血，被中性粒细胞和炎症因子淹没，阻塞微血管，从而造成进一步的缺血。此外，再灌注后而存在的氧气以及代谢产生的活性氧簇，进一步加剧了上述的生化变化，最终导致细胞死亡。
（四）
治疗原理：
1.
在新生儿发生围产期窒息后，随着复苏和重新灌注的发生，有一个氧化代谢正常化的潜伏期，大约持续6 – 12小时，此时正是使用亚低温疗法保护神经中枢的治疗窗口。
2.
治疗性/神经保护性亚低温疗法的治疗的机制是多因素的，是对多种有害细胞活动过程的广泛的抑制性活动。亚低温疗法的有益效果包括：
（1） 改善细胞凋亡；
（2） 减少高能磷酸盐（ATP）的损失；
（3） 降低耗氧量；
（4） 减少谷氨酸，一氧化氮，自由基和兴奋性氨基酸神经递质的释放；
（5） 减少神经元的死亡。
3.
治疗性/神经保护性亚低温疗法的治疗的机制是预防和减少继发性能量衰竭所引起的大脑神经细胞的死亡。
4.
很多研究证据显示，无论是全身降温或是头部亚低温都对缺氧缺血性脑病有同等的神经保护作用。它改变了细胞的凋亡程序而使这些细胞可以生存。
5.
亚低温疗法的目标是将人的大脑的深层结构的温度降低到33-34°C。
三. 适合使用亚低温疗法的婴儿的选择标准
（一） 婴儿：
1.
胎龄 ≥ 36周；
2.
体重 > 1800克；
3.
出生时间
< 6小时。
（二） 有明显的围产期（产时）缺氧：
1.
急性围产期意外病史（胎盘早剥，脐带意外，晚期心动过缓，肩难产）；
2.
APGAR评分在出生后10分钟为 ≤ 5；
3.
在出生后10分钟时仍然需要机械通气和/或胸腔按压者；
4.
出生后60分钟内脐带，动脉，或静脉血气分析PH ≤ 7，剩余碱（BE） ≥ 16 毫摩尔/升。
（三） 婴儿表现有中重度的脑病：
神经系统标准：符合下列之一。
1.
存在有惊厥发作者自动符合标准；
2.
振幅整合脑电图（a-eeg）显示脑病的证据；
3. 体检符合中重度脑病诊断（见下表）
表格：脑病评分和神经系统检查
|
|
神经系统检查项目 中度脑病
重度脑病
|
神智 嗜睡 恍惚或昏迷 自主运动 有自主运动 无活动 体态姿势 远端屈曲 无活动 肌张力 张力降低（局部，全身）
肌肉松弛 原始反射 吸吮反射 减弱 消失 拥抱反射 不完全 消失 自主神经系统（植物 神经系统） 瞳孔 收缩 扩张，无反应 心率 心动过缓 不等：快或者慢 呼吸 间歇性呼吸 呼吸暂停 |
|
|
四. 不符合亚低温疗法的婴儿
（一）
出生体重
< 1800 g；
（二）
胎龄 < 36周；
（三）
不能够在出生后6小时内开始降温的；
（四）
怀疑有凝血功能障碍者；
（五）
危及生命的心血管或呼吸系统的异常等如复杂先天性心脏病和新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）；
（六）
严重的先天性畸形，无肛，疑似神经肌肉疾病，或存在已知的致死性染色体异常；
（七）
有证据的重型颅脑外伤或颅内出血。
（八）
不可避免的死亡。
五. 亚低温疗法需要的设备和要达到的体温的目标和持续时间：
（一）
所需设备：
1.
冰袋或其他冷却装置（自动体温降温系统：用控制水的温度来控制毯子温度的自动设施来调节婴儿的体温。将这个毯子铺在婴儿的身下，降温系统的体温监测探头放到婴儿的直肠，将降温系统设置为随动控制来调节婴儿的体温）；
2.
直肠温度探头（温度计）；
3.
体温连接线（适合监控）；
4.
脑功能监测仪（如果有）；
5.
心肺监测。
（二）
体温目标：在出生后的 6个小时内，符合亚低温疗法的婴儿的体温应该在进行全身亚低温疗法的时候达到并维持中心体温在 33°C 和 34°C之间。
（三）
持续时间：要达到72小时。
（四）
亚低温疗法的副作用：
1.
轻度的低体温是安全的，没有发现严重的付反应。
2.
常见的付反应有轻度的心动过缓，低血压，心律紊乱，轻度的血小板减少和轻度的硬肿症/水肿。
六. 操作规程及注意事项：
（一）
主动降温期限的操作规程：
1. 首先确定婴儿适合施行亚低温疗法（见下列程序图： 亚低温疗法流程图），并有医嘱进行亚低温治疗。
2.
如果符合亚低温疗法的指征，开始主动降温：
（1） 将婴儿放置到辐射床上，并将辐射床的电源关闭（不要将婴儿放到暖箱中）。
（2） 如果使用市售的亚低温疗法自动控制婴儿毯和冷却机，按照厂家的说明操作。注意要在冷却毯和婴儿之间有一层薄的棉质床单隔开（在冷却毯上覆盖一层薄床单，然后再将婴儿放到上面）。
（3） 如果不使用电动冷却毯，可以使用从冰箱内取出的冷却袋子 (大约 10°C)。但绝对不要使用冷冻（结冰）的袋子。
（4） 冷却袋子要用棉质或相似质量的床单包裹。绝对不要将冷却袋子直接接触婴儿的皮肤（见表）。
表：使用冷却袋子降低体温的计算方法 – 体温目标 33 – 34°C
|
婴儿中心体温 使用冷却袋子的数目 放置的部位 |
≥ 35.50C 2+ 肩膀下，围绕胸部
34.0 – 35.5oC 1
围绕胸部
< 34.5oC 0
无
|
|
（5） 冷却袋子可以放在肩膀下/上背部，头下，和/或围绕胸部/身体。可以考虑使用风扇继续冷却。
冷却（降温）的操作：
1) 使用直肠体温探头持续监测中心体温；直肠体温目标为：33 – 34°C。
2) 降温的方法是首先将辐射床电源关闭；如果不足以达到目的，使用冷却袋子，将其放到婴儿的颈部，腋下和腹股沟处。也可以选择使用电煽帮助降温。
3) 当直肠温度降致低于35°C的时候，减少主动降温措施；当直肠温度低于34°C时，停止使用任何的降温措施。
4) 如果吸入氧气的浓度在降温过程中增加到超过20%（如从30% 到50%）时，减慢降温度速度；或者如果婴儿使用抗惊厥药物或肌肉松弛药物减缓降温速度（需要较少的冷却措施）。
5) 将体温监测的皮肤温度目标设置为33.5°C。
6) 如果在使用100%氧气的情况下仍然持续存在低氧血症，危机生命的凝血障碍，或心律失常（除窦性心动过缓外）需要药物治疗时，停止亚低温疗法。
7) 亚低温疗法的持续时间为72小时。
（6） 如果应用持续性直肠温度监测，要将直肠温控器/探头插入肛门5厘米深处并将其固定到大腿上。探头位置的深度对于准确测量核心温度是非常重要的。然后将直肠探头连接到体温监测模块和监测器上。
（7） 在亚低温疗法过程中将温度报警限设置在33°C（低） -
34°C（高）。
（8） 记录主动冷却开始时间，并每15分钟一次监测和记录直肠温度。
（9） 虽然不理想，但如果是使用间歇性的腋下温度测量，要确保至少每15分钟观测记录一次体温。
（10）
如果直肠或腋下温度下降到34.5°C以下，去除所有的冷却袋并在15分钟内重新评估的温度。如果温度继续下降，将辐射加温器设置到手动方式，逐步调整加热器的输出以保持温度在33.5-34.5°C。
（11）
降温操作的目的是在1小时内达到目标温度的范围。但要注意，要继续管理并维持气道，呼吸，循环的稳定。
（12）
如果使用氧气头罩供给氧气，不要给氧气/混合气体加湿加温。如果使用机械通气，使用正常的设置。
（二）
降温过程中的注意事项：
1.
在下列情况下要减少主动冷却措施：
（1） 直肠温度低于 35°C；
（2） 婴儿有明显的氧气需求，其定义为：在降温疗法开始后氧气的需要增加20%以上（例如，从30到50%）。应首先排除其他疾病。
（3） 婴儿使用抗惊厥药或肌肉松弛剂等治疗。
2.
有如下情况时要停止主动冷却措施，并使用复温操作：
（1） 直肠温度低于 34°C；
（2） 在使用100%的氧气的情况下婴儿出现持续性低氧血症；
（3） 有危机生命的凝血障碍；
（4） 需要药物治疗的心律失常。
3.
在停止主动冷却后要每 30 分钟监测体温直到体温达到
35°C。
4.
当温度达到35 0C而患者临床情况稳定后，可恢复主动冷却。
（三）
亚低温治疗过程中的监测：
1.
亚低温治疗和复温过程中的监测 ：
（1） 持续监测心率，呼吸，体温，氧和度，尿量；
（2） 生命体征：每15分钟一次X4小时，然后在冷却期间每小时一次；或在开始的2个小时内每15分钟一次，然后每小时一次直到复温；
（3） 脑电图（EEG）及CFM（大脑功能监测）：在冷却过程中常规连接，医生用它们来指导临床判断；
（4） 凝血功能检查：开始每12小时检查一次共2次，然后每日一次。
（5） 全血细胞检查及分类：每日一次。
（6） 电解质，钙，镁，葡萄糖，肌酐，乳酸：每日一次或遵医嘱更频繁的检查。
（7） 肝功能：第二天和第四天（胆红素检查同其它婴儿一样）。
（8） 血气分析：遵医嘱。
2.
冷却过程中常常会出现的情况：
（1） 心率减慢；
（2） 开始因为周围血管收缩而有血压的上升；
（3） 开始的时候有尿量的增加；
（4） 镁，钠和钾降低；
（5） 由于对胰岛素抵抗，代谢率的降低，和颤抖而导致的血糖水平的不稳定。
3.
亚低温疗法的治疗时间为72小时。在72小时后，至少要经过4个小时的时间使婴儿逐渐恢复正常体温（详见复温操作）。
七. 在亚低温疗法期间具体的支持治疗：
（一）
呼吸支持：多数婴儿可能会需要通气支持而将氧气和二氧化碳维持在正常范围。
1.
低碳酸血症是由于低体温引起的CO2产生的减少， 由于CO2降低可能引起脑血管收缩而使病人的大脑病情恶化，应该避免。
2.
低体温不会使新生儿持续性肺动脉高压（PPHN， persistent
pulmonary hypertension of the new-born） 恶化，也不诱导PPHN的发生，因此不应该被认为是亚低温疗法的禁忌症。
3.
因为使用亚低温疗法的婴儿有PPHN的危险，要保持血氧饱和度在92和98%之间。 因为呼吸道分泌物在冷的时候往往更“粘稠”，较为频繁的用生理盐水冲洗和吸引呼吸道和给婴儿更换体位是必要的。
（二）
体位和皮肤护理：在护理时每4小时改变一次体位：仰卧，右侧卧位或左侧卧位以避免在寒冷水肿的皮肤上产生褥疮。手和脚的青紫较常见，通常是短暂的。
（三）
心脏血管支持：
1.
低体温通常会引起无症状的窦性心动过缓而不引起心脏功能障碍。在33.50 C的的时候，平均心率为80-100次/每分钟（BPM，beats per minute）。每1°C温度的变化会引起心率改变15 BPM（15BPM/10C）。
2.
依临床观察评估心脏功能（BP，HR，和皮肤灌注）；使用超声心动图也有助于评估心脏充盈的程度，尤其是在使用心脏收缩或容量支持药物的时候。 因为寒冷可以诱发液体重新分布到组织中，使用降温疗法的婴儿有低血容量的危险。
3.
如果需要正性肌力支持，应该遵医嘱使用多巴胺支持；如果低血压或不良灌注持续存在，添加多巴酚丁胺治疗。如果在这个阶段需要更进一步的支持，开始使用氢化可的松或地塞米松（遵医嘱）。
（四）
水和电解质的管理（遵医嘱）：
1.
从50-60毫升/公斤/天，根据尿量和不显性失水的量来调整液体的入量。肾功能受损在缺氧后是常见的，因此要测量肌酐，电解质，每天的体重和尿量来指导液体的管理。插入导尿管可以更准确的监测尿量。低体温的婴儿由于体内液体的再分布到组织中和由低温引起的利尿可能需要更多的液体。
2.
钠和氯：检查钠和氯化物含量，由于低体温时增加肾脏的流失和需要补充丢失量，在复温阶段要要谨慎高钠血症的出现。
3.
葡萄糖：定期测量血糖，特别是在限制液体的阶段。
（五）
喂养：由于HIE发生时血液的再分配，坏死性小肠结肠炎的危险增加。在亚低温疗法的过程中应该暂停喂养；复温阶段应该谨慎的开始喂养，在达到完全的肠道喂养之前，应该使用全胃肠外营养（TPN，Total
Parenteral Nutrition）。
（六）
镇静：
1.
没有使用机械通气的婴儿如果出现痛苦不适的反应应该给予镇静治疗，有实验证据表明，应激可以对抗低体温的神经保护作用。
2.
遵医嘱开始使用低剂量的吗啡，要注意由于可能出现的药物累积而导致的过度镇静，特别是在给予苯巴比妥的时候。
3.
使用机械通气的婴儿，应从以下几方面着手：给予负荷剂量的吗啡。然后开始持续静脉输注；考虑在12 小时后开始减量。在48 小时后，应该考虑停用吗啡，以减少积累和中毒的风险。吗啡应混合在10%葡萄糖液体中以避免低血糖地发生。
（七）
凝血：一般来说治疗性低体温（33°C - 34°C ）可以引起轻度的血液粘度和凝血的紊乱，不需要治疗；但是如果怀疑有出血，在等待血液凝固检查结果的同时，应该使用新鲜冰冻血浆快速治疗。
（八）
药物：任何通过肝脏代谢的药物在低温疗法时代谢时间都延长，尤其是苯巴比妥（半衰期为300小时，而在正常温度的婴儿为100小时）。在可能的情况下，避免连续输注麻痹剂或抗惊厥药，而用一次性注射。
一．
复温：在完成72小时的亚低温疗法后，开始复温。
（一） 复温的目标是将直肠温度增加到36.5 - 37°C，复温的速度不超过每小时0.5°C。并建议在最初的2个小时内按照更慢的速度0.2°C/小时复温，以后按照0.4°C/小时的速度直到最后达到36.5°C的目标。
（二） 复温的开始是首先要停止主动降温措施，并按照每小时0.5°C来增加辐射热源的温度设置。如果使用的是市售的降温毯给婴儿降温，应按照厂家的说明来设置降温毯的温度来复温。
（三） 大约需要7小时的时间来实现最终温度的目标是36.5°C。
（四） 在达到正常的体温后要持续监测直肠温度24小时以避免复温后发生体温过高。体温过高(> 36.5°C) 会影响远期的神经发育。
（五） 复温过程中的监测：
1.
每30分钟记录一次直肠温度，直到达到目标温度。
2.
记录心率，呼吸频率（RR），氧饱和度，和BP（前2小时每15分钟一次，然后每小时一次直到达到复温目的）。
3.
每小时一次记录婴儿的生命体征，直到达到温度目标；以后持续24小时的直肠温度监测。
（1） 监测婴儿出入量；
（2） 在复温后的24小时内：
1） 保持婴儿的体温度在摄氏36 - 36.5摄氏度之间；
2） 避免发热；
3） 不要给婴儿戴帽子；
4） 监测是否有惊厥的发生；
5） 复温后不要期待婴儿立即醒来。婴儿体内可能有延缓清除的镇静药物存在。
（3） 一旦温度达到复温的目标，检查以下实验结果：
1) 血糖；
2) 凝血指标（INR，PTT，纤维蛋白原）；
3) 全血细胞计数（CBC）；
4) 动脉血气分析（ABG）与乳酸。
（4） 在复温期可能出现的临床改变：
1） 心率增加；
2） 由于外周血管扩张而导致的血压降低；
3） 尿量减少；
4） 电解质失衡，肾清除率的变化。
参考文献：
