新生儿药物戒断综合征

 

一、定义和发病率

(一)  定义

新生儿戒断综合征（neonatal abstinence syndrome，NAS），是因产妇产前使用可以引起戒断症状的药物或毒品而导致新生儿出生后出现是一系列神经、呼吸、消化系统症状和体征，称为新生儿戒断综合征。

新生儿戒断综合征发病原因不同，行为和生理症状非常相似。

新生儿戒断综合征有两种主要类型：一种是由于产妇产前使用可以引起戒断症状的药物或毒品而导致新生儿出生后出现戒断综合征；另一种是继发于新生儿出生后使用药物如芬太尼或吗啡镇痛治疗而引起的戒断综合征。 本章节只讨论因新生儿出生前在子宫内暴露于毒品和药物（主要为阿片类物质）而引起出生后的戒断综合征。

(二)  发病率（资料来源于美国）

1．在美国，暴露于药物的新生儿发生率为3～50%。城市发生率较高。新生儿大约有10～11%在产前暴露于酒精或非法药品。宫内暴露于阿片类药物或海洛因的新生儿，大约有55～94 %的发生戒断症状。

2．国际上没有准确的全球发病率的数据。

（1）英国有1%新生儿产前暴露于非法药品。

（2）欧洲每年都有多达30000名孕妇使用阿片类药物，使用其他非阿片类药物的孕妇数量可能一样高。

（3） 加拿大2009～2010年间出生的新生儿，有3‰患有新生儿戒断综合征（NAS）。

3．年龄 15～17岁之间的孕妇使用非法药物的比例为16.2%，18～25岁之间的孕妇使用非法药物的比例为7.4%， 26～44岁之间的孕妇使用非法药物的比例为1.9%。

二、病因和病理生理

(一)  病因

新生儿戒断综合征的发生大多是因孕母使用下列非法或处方药物成瘾：

1．阿片类药物/毒品 吗啡、盐酸哌替啶（得马诺）、羟二氢可待因酮、丙氧芬、氢化吗啡酮、氢可酮、芬太尼、海洛因和美沙酮等。

2．中枢神经兴奋剂 安非他明、右旋苯异丙胺、甲基苯丙胺、硫酸苯（异）丙胺、苯丙胺类同系物、盐酸苄非他明、安非拉酮、氟苯丙胺、苯甲吗啉、芬他命、利太林、可卡因、匹吗啉、苯丙醇胺、苯环利定类和尼古丁等。

3．中枢神经抑制剂   酒精、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、其它镇静催眠药物、安眠酮、新安宁、水合氯醛、大麻类、大麻和大麻粉等。

4．迷幻剂   麦角酰乙二胺（ lysergic acid diethylamide，LSD）、三甲氧苯乙胺和一氧化氮等。

 (二)  病理生理

1．大多数能导致母亲依赖和成瘾的药物均可引起新生儿的依赖和成瘾。新生儿的依赖和耐受性是由药物能否通过胎盘并易通过血脑屏障进入胎儿脑组织来决定，取决于药物的动力学特性。作用于中枢神经系统的药物通常具有水溶性和脂溶性双重特性，且亲脂性较强和分子量较小，这些特征有助于它们通过胎盘进入胎儿的血液循环，药物一旦通过胎盘，由于胎儿肾功能和酶不成熟，药物往往在胎儿体内积聚。新生儿出生后由于中断了药物来源，便产生戒断综合征。

2．戒断的临床表现与宫内暴露的药物有关。有些药物可导致急性中毒表现。在子宫内慢性暴露的药物（例如，酒精）会导致永久性的表型或神经行为发育异常。戒断症状和体征随着体内药物水平的下降而恶化，而急性中毒表现在药物排泄后则消失。临床上最常见的原因是宫内暴露于阿片类药物。阿片类戒断的一系列临床表现被称为新生儿戒断综合征（NAS）。 

3．胎儿在子宫内暴露于阿片类药物中，出生后新生儿约有55%～94%产生戒断症状。戒断症状也可出现在产前暴露于苯二氮卓类、巴比妥类药物和酒精的新生儿。

三、临床表现

(一) 影响新生儿临床表现的因素

1．母亲使用的药物类型；

2．母亲身体对于药物的分解；

3．母亲使用毒品的量；

4．母亲使用毒品的时间；

5．新生儿出生时足月或早产；

6．不同的药物，可于生后1～3天或5～10天出现症状。

(二)  新生儿毒品戒断综合征的临床特点

1．神经兴奋性表现

（1）肌肉震颤、肌张力增高、深腱反射亢进；

（2）拥抱反射增强；

（3）烦躁不安，高声尖叫（哭叫）；

（4 ）频繁打哈欠、鼻塞、打喷嚏或睡眠时间减少；

（5） 体温不稳定、发热；

（6） 皮肤发花、出汗增加；

（7） 惊厥发作等。

2．胃肠功能失调表现

（1）不协调和连续的吸吮；

（2） 喂养不良、呕吐、腹泻或脱水；

（3）体重不增等。

(三)  阿片类药物戒断症状

由于阿片受体主要集中在中枢神经系统和胃肠道，纯阿片类戒断的主要症状反映在中枢神经系统兴奋、迷走神经过度反应、胃肠道功能紊乱，多见睡眠减少、哭闹和大便次数频繁而稀。过度的环境刺激和饥饿会加剧NAS的严重程度。

1．新生儿海洛因戒断症状通常在出生24小时内发病，而美沙酮戒断症状大约在生后24～72小时发病。这两种阿片类的戒断症状也可能延迟到生后5～7天或更晚，或出院后出现症状。

2．产妇最后一次使用阿片类药物的时间与婴儿分娩时间超过一周时，新生儿戒断综合征的发生率相对较低。

 (四)  早产儿

1．有报道早产儿戒断综合征的发生率较低，症状不太严重和/或持续时间较长。

2．胎龄＜35周的早产儿与足月儿相比，母亲接受相同剂量的美沙酮维持治疗，表现出的中枢神经系统戒断评分显著降低。

3．有研究显示低胎龄新生儿戒断综合征发生率较低，戒断综合征的症状较轻可能与早产儿中枢神经系统发育不成熟、药物暴露的总时间较短及身体内脂肪少有关。

4．对于早产儿戒断综合征的严重程度评价可能更困难，因为戒断综合征的评分工具很大程度上是根据足月新生儿或晚期早产儿制定的。

四、鉴别诊断

1．母亲怀孕期间滥用药物是筛查宫内药物暴露的原因之一。这些特征包括：没有、较晚或不充分的产前检查；既往有吸毒病史；既往不明原因的妊娠晚期胎儿死亡病史；急产、胎盘早剥、高血压发作、严重的情绪波动、脑血管意外、心肌梗死和反复流产等。

2．新生儿戒断症状可能与其它疾病的症状相似，如感染、低血糖、低血钙、甲状腺功能亢进、颅内出血、缺氧缺血性脑病和高粘滞血症等，应排除。

3．如果没有明显的上述诊断指标，应该详细了解母亲用药史，包括询问母亲的配偶、朋友和父母的用药史。

4．最常用的筛选方法是检查新生儿尿液。尿液标本必须在出生后尽快收集，因许多药物的代谢和排泄很迅速。

5．由肝胆系统以及由胎儿肾脏排泄到羊水的药物都集中在胎粪中。因此，对于有明显的临床表现和症状的新生儿，当产妇和新生儿的尿液检查结果是阴性时，胎粪分析有助诊断。多数医院通常不做胎粪测试检验，且检验结果往往需要数天到数周。而胎粪必须在过渡大便之前，在母乳或配方奶粪便污染之前收集，否则，该检验方法可能无效。

6．其他   有研究证明用孕产妇和新生儿的头发或新生儿脐带组织来检测特定的药物，如安非他明，可卡因，阿片类药物，大麻等，与胎粪标本测试结果一致性分别为97%，95%，99% 和91%。新生儿出生即可用脐带组织进行监测，比收集尿或粪便标本更方便、及时。

五、评估

表3-11-1：最常用的新生儿戒断综合征（NAS）的评估系统如下表

 

系	症状和体征	评分	上       午（时间）						下      午（时间）
中中枢神经系统症状	（哭叫） 高声的尖叫 持续性尖叫	2 3
	喂奶后 睡眠< 1小时 睡眠< 2小时 睡眠< 3小时	3 2 1
	拥抱反射↑ 拥抱反射↑↑	2 3
	经打扰： 轻度震颤 中重度震颤	1 2
	未经打扰： 轻度震颤 中重度震颤	2 3
	肌张力增高	2
	皮肤擦伤（部位）：	1
	肌肉僵直	3
	全身性抽搐	3
代代谢/血管运动/呼吸紊乱	出汗	1
	发热:(体温) 38-38.3oC >38.3oC	1 2
	频繁打哈欠 >3-4次/间隔	1
	皮肤花斑	1
	鼻塞	1
	打喷嚏： >3-4次/间隔	1
	鼻翼扇动	1
	呼吸频率： >60次/分 >60次/分伴吸气凹陷	1   2
胃肠道症状	连续的吸吮	1
	喂养不良	2
	反胃 喷射性呕吐	2 3
	稀大便 腹泻	2 3
总总分
B签字

 

六、治疗

(一) 监测 

有戒断综合征危险的新生儿应在医院内仔细监测戒断的症状和体征。

1．在医院观察持续时间取决于对母体药物史的仔细评估。

2．对在胎儿期暴露于阿片类药物婴儿应在出生后2小时开始用有效的评估工具监测新生儿戒断症状，之后每4小时评估一次，留院观察至少3～7天。

(二)  非药物性治疗

1．母亲使用低剂量、半衰期短的处方阿片类药物（如氢可酮，平均半衰期4小时）的婴儿，如果生后3天没有出现戒断症状，可以安全出院。母亲使用半衰期较长的阿片类（如美沙酮）药物的新生儿，应至少观察5～7天。

2．对出现了新生儿戒断综合征的患儿首先使用非药物性治疗包括提供安静、昏暗的环境，减少环境的刺激（光、声） ；通过细心的包裹（襁褓）避免刺激并给予安全感； 采用适当的皮肤对皮肤接触、适当的婴儿体位和安慰技术（摇摆）和减少饥饿（少量多次喂养高热量的配方奶或者母乳）并正常生长。新生儿戒断综合征患儿因能量消耗的增加和胃食道返流、呕吐或腹泻导致的热量损失，故热量的需求可能高达150～250卡/公斤/天。需要细心观察是否有发热、脱水或体重减轻 。

3．部分急性期稳定的患儿可能需要额外的支持性护理，包括静脉输液、补充电解质和胃管喂养等。

4．鼓励母乳喂养    母乳喂养的婴儿出现新生儿戒断综合征的症状较晚而且不严重，常不需要药物干预。

5．美沙酮在母乳中含量非常低。应该鼓励使用美沙酮或丁丙诺啡维持治疗的母亲给患儿母乳喂养。

(三)  药物治疗

药物治疗可以缓解中重度新生儿戒断综合征的症状，如果婴儿对非药物支持疗法没有反应，药物治疗可以减轻症状并预防并发症如发热、体重减轻和惊厥的发作。

1．药物戒断是一种自限性过程，但阿片类药物或镇静催眠药物戒断可能会危及生命。

2．药物治疗的明确好处是可以短期改善临床症状。

3．可用于治疗新生儿戒断综合征的药物制剂，包括阿片类药物（鸦片酊、新生儿吗啡溶液、美沙酮等），巴比妥类（苯巴比妥），苯二氮卓类药物（安定、氯羟安定），可乐定，和吩噻嗪类药物（氯丙嗪）。世界卫生组织建议治疗首选阿片（吗啡和美沙酮）类药物。

4．口服吗啡显著增加治疗时间和住院时间，但可缩短恢复出生体重和支持治疗所需要的时间。

5．常用的诊疗常规，根据NAS评分和医嘱给药。医院可制定自己的诊疗常规。

七、新生儿戒断综合征护理常规

1. 每次喂养后做新生儿戒断综合征评分，或至少每4小时评分一次。

2. 使用透明透气的屏障保护肛周和会阴处皮肤，防止臀部皮肤损伤。如果发生皮肤损伤，将损伤部位开放暴露于空气中，或请管理伤口、造口术的科室会诊。

3. 新生儿戒断综合征会严重影响母婴之间相互依恋的纽带关系，避免不必要的母婴分离。开始建议使用非药物干预管理，指导母亲育儿技术，减少刺激。

4. 如果连续三次新生儿戒断综合征评分大于8，或连续两次大于12，要通知主管医生。

5. 应用非药物性管理措施后，新生儿戒断综合征评分仍超过8，给予口服吗啡 (2mg/ml) ，剂量0.08～0.2mg/次，每3小时一次口服，喂奶同时给予。

6. 若需应用吗啡，需将新生儿转到新生儿重症监护病房，并进行心肺监测。

7. 如果新生儿戒断综合征评分仍大于8，吗啡的剂量可以增加0.04mg／剂，常规不可超过0.3毫克/剂。

8. 如果48小时的评分低于8，吗啡减量，每3天减少最大使用剂量的10%。

八、预后

1．母亲对药物依赖的患儿不仅要面对多种毒物突然撤退而引起的一系列症状，还要面对很多医疗和社会的挑战。预后取决于家庭、社会经济地位和父母中一方或双方是否继续使用违禁药物。成瘾母亲的家庭环境是不良因素之一。

2．建议母亲在分娩前停止或者减少使用依赖的药物。此外，早期干预，包括怀孕期间对于成瘾孕妇的治疗、产前保健和心理支持，可以预防成瘾母亲的新生儿发生发育缺陷。

3．远期预后，包括神经发育不良的后果。有报道显示：宫内暴露于可卡因和美沙酮的儿童智商分数较低；宫内暴露于阿片类药物的儿童有语音、知觉和认知功能障碍；母亲在孕期使用可卡因的孩子语言表达、发音困难；母亲怀孕期间服用非法药物的孩子可出现行为问题，包括学习和适应新环境的能力较低，对环境过度敏感而产生烦躁、焦虑、攻击性和较差的社会能力以及缺乏模仿游戏的能力和后期的象征性游戏能力下降等。

4．产前暴露于大麻的新生儿在儿童期产生抑郁的几率增加。另一项研究显示：多动增加、强制性冲动和注意力不集中等不良行为与产前使用大麻有关。

5．没有证据证明戒断症状的严重性，包括惊厥发作，与宫内药物暴露后远期的后果相关。此外，对于戒断综合征的治疗不会改变远期预后。

6.   基于暴露于美沙酮的动物模型观察到对去甲肾上腺素和多巴胺的抑制推测，戒断发作是由于神经递质水平降低的缘故。

7．新生儿早期脑电图和神经发育的正常化是反映神经递质浓度恢复正常的依据。

 

    九．2017年新的药物戒断综合征的管理方法：

2017年美国儿科学会的儿科学杂志发表了耶鲁大学医学院的文章：一个提高婴儿药物戒断综合征管理质量的倡议。文章提出了新的管理方法，下面是重点：

       将新生儿戒断综合征的原有的筛查/评分系统进行改变进而改进对于新生儿戒断综合征的管理：将过往的评分系统改为吃（eat），睡(sleep)，安抚(comfort)（ESC）

（一）过往评分的缺陷：（以系统为基础）

1.    没有临床证据提示对新生儿戒断综合征的管理有作用

2.    在评分为8的时候开始使用吗啡治疗并非具有科学性

3.    住院时间较长

4.    增加了暴露于鸦片药物的几率

5.    有潜在的过量使用吗啡的可能

6.    必须打扰婴儿来判断症状（评分）

7.    使用可能伤害婴儿的药物来治疗类似打喷嚏和打哈欠这样的症状

（二）吃（eat），睡(sleep)，安抚(comfort)（ESC）安抚模式：（以功能为基础）

ESC将精力集中在加大非药物管理上，并将父母/照顾婴儿者包括在内，在婴儿的整个住院期间都要有父母/照顾婴儿者陪伴。

      E．-- 婴儿进食的能力（有效的母乳喂养或者奶瓶喂养的时候，每次喂养可以进食≥30毫升的食量）

      S．-- 婴儿睡眠的能力（婴儿可以不被打扰的睡眠≥1个小时）

      C． -- 婴儿可以被安抚的能力（婴儿可以在10分钟内被安抚）

         如果婴儿没有达到理想的非药物管理的目标，要把整个管理团队集合在一起开会（父母，护士，医生）讨论来决定是否需要药物治疗。

（三）支持ESC模式的证据包括：

1. 明显的减少了：

（1）           吗啡的使用

（2）           住院的时间

（3）           总的药物戒断评分

2. 改善了病人的预后。