新生儿呼吸系统的发育

                                          呼吸系统的发育

    胎儿出生后要适应外界环境，肺是胎儿出生后适应外界环境的重要器官。出生时，在胎儿-胎盘循环中断后，肺需要代替胎盘立即达到有效的气体交换，要达到此目的，胎儿期肺发育起着至关重要的作用，若胎儿期肺发育异常，将直接影响到出生后新生儿的呼吸功能、呼吸系统疾病的发生、发展等问题。

一、解剖发育

    人体肺的发育通常分为五个阶段。

（一）第一阶段

    胚胎期：胚胎第1～5周。肺芽形成后不久，内胚层肺芽向尾端外侧生长，并在前肠腹壁处发生叶的分裂。肺静脉开始发生并延伸连接肺芽。同时，右肺芽长出两个分支，而左肺芽只长出一个分支。说明未来右肺有三个叶支气管、三个肺叶，左肺有两个叶支气管、两个肺叶。在此基础上，又分支形成十个支气管肺段的幼芽，进而形成未来的呼吸道。

（二）第二阶段

    假腺期：胚胎第5～17周。肺的管状气道分支继续生长发育，所有的通气呼吸道均形成。肺芽不断地进行分杈。至妊娠第7周，发生第三级分支，即肺段支气管时，右肺有10支，左肺有8～9支。与此同时，周围的间质组织也相应的分开，每个第三级分支及其周围的间质各形成一个支气管肺段。到第8周的时候，所有的肺段支气管都出现了。至第10周时，支气管树的中轴发育 (非呼吸部) 已完成。围绕着支气管的软骨出现。毛细血管床形成并开始连接到支气管血液供应来源。在假腺期的早期，内胚层支气管表面附以不规则上皮细胞，使其在组织学上呈腺体样表现。随着支气管的不断分支，上皮细胞的高度渐趋低平，排列较规则，核仍较大。至后期，细胞呈立方形，核呈圆形。

（三）第三阶段

    小管期：胚胎第17～25周。有两个主要特征：一是肺在形态学上急剧变化，肺泡的雏形形成；二是支气管周围毛细血管长入。至第24周，每一终末支气管己长出两个以上的呼吸性细支气管。在小管期的末期，呼吸性细支气管的末端又生长出周围的枝芽。这些枝芽最终将发育成终末囊泡，即原始肺泡。在此期已具备了呼吸的可能性。在小管期，支气管和细支气管的管腔变大，两个相邻的原始肺泡之间结缔组织变薄，逐渐形成肺泡隔。同时，毛细血管伸入到两个相邻的立方形细胞之间。小管期晚期最重要的特征是Ⅱ型肺泡上皮合成卵磷脂，出现表面活性物质。

（四）第四阶段

    囊泡阶段：胚胎第25周到临近足月。原始肺泡形成，远端的支气管不断延长、分支、扩张，最终形成终末囊泡。肺泡逐渐成熟，毛细血管增生，成纤维细胞进行分化，它们产生的胞外基质、胶原和弹性蛋白对表皮的分化和控制肺表面活性物质的分泌起一定作用。至34～35周时肺泡表面活性物质数量才迅速上升。从胚胎25周到出生，原始未成熟肺泡的容积和表面积的增加，肺泡间隔的变薄，为生后气体交换提供了解剖学基础。

（五）第五阶段

    肺泡阶段：临近足月到出生后。是肺胚胎发育的晚期阶段。此期间许多终末囊泡形成。毛细血管的继续增长，使终末囊泡间间质的毛细血管网迅速增生。毛细淋巴管生长旺盛。随着毛细血管床的迅速增多，肺泡间的间质组织相对减少，使毛细血管和肺泡上皮紧密相贴，形成一个薄壁的屏障。当终末囊泡形成薄壁的气血屏障，并有一定的表面活性物质分泌入囊泡腔之后，肺已具备气体交换功能，但此时肺的发育尚未成熟。 生后1～3年继续分解形成肺泡，增加气体交换的面积。此期间小血管开始成熟。呼吸运动和羊水对肺的成熟有一定的促进作用。从出生～8岁时，肺还要进一步发育，气血屏障进一步变薄，大大的增加了气体交换的面积。

    肺泡上皮细胞有两种：Ⅰ型和Ⅱ型细胞。Ⅰ型细胞几乎覆盖肺泡表面的 95%，而Ⅱ型细胞虽然在数量上较多，但是仅仅覆盖肺泡表面的5% 。

二、生化过程

1. 表面活性磷质覆盖在终末肺泡的表面，通过减少表面张力来维持肺泡的稳定。肺表面活性物质是一种至少有6种磷脂和4种载脂蛋白质组成的混合物。肺表面活性物质降低肺泡的表面张力，呼气时表面张力可使肺泡萎缩。肺表面活性物质是由肺泡表面的Ⅱ型细胞在胎龄24～28周开始产生并持续到足月。Ⅱ型肺泡细胞合成、储存、分泌并重新利用表面活性物质。当肺充气的时候，肺泡Ⅱ型细胞上的感受器移动细胞内的钙，引起板层小体释放到气体空间。分泌后，表面活性物质又被Ⅱ型细胞回收，并回复转化成板层小体可以再次分泌，这个过程大约需要10个小时。

2. 测量羊水中不同磷脂的含量和比值可作为评价表面活性物质生成和肺成熟度的指标。鞘磷脂（sphingomyelin，S）浓度保持稳定，在胎龄28～30周有一个小小的高峰。卵磷脂（lecithin，L）和磷脂酰肌醇浓度在胎龄26～30周以前维持低浓度。磷脂酰甘油在胎龄30周时出现，在胎龄35～36周达到高峰, 同时磷脂酰肌醇水平下降。当磷脂酰甘油出现时，新生儿发生RDS的危险性低于1%。磷脂酰甘油的测量用阳性或阴性来表示，血液和胎粪不会影响检验结果。卵磷脂/鞘磷脂比值 (L/S) 用来测量胎儿肺的成熟程度。当 L/S 比例大于2:1时，认为胎儿肺部成熟。但糖尿病母亲的胎儿在呈现成熟的 L/S 比例的时候，仍然可能发生RDS（磷脂酰甘油的出现才可以确定肺是成熟的）。慢性胎儿窘迫(例如：母亲高血压、胎盘子宫功能障碍、母亲使用毒品、抽烟等) 将会加速肺表面活性物质的产生，导致在早产儿就会有成熟的 L/S比例出现。

3. 胎儿肺的成熟度 ( Fetal lung maturity，FLM) 测量表面活性物质与白蛋白的比例。要求标本不含血液和胎粪。＜ 50为不成熟， 50～70为临界成熟，＞70为肺成熟。

三、呼吸生理

（一）概念和名词解释

1．潮气量 (tidal volume，VT)  静息状态每次吸入或呼出的气量 (6ml/kg) 。

2．肺活量 (vital capacity，VC)  最大吸气后能呼出的最大气量 (40ml/kg) 。

3．功能性残气量 (functional residual capacity，FRC)  平静呼气后肺内残留的气量 (30ml/kg) 。

4．肺总量 (TLC，total lung capacity)  深吸气后肺内所含的气量 (63ml/kg) 。

5． 生理死腔 

（1）人体解剖死腔：气道内不参与气体交换的气量。

（2）肺泡死腔：由于没有血液灌注，肺泡内不能进行气体交换的气量。

6．机械性死腔 呼吸机循环内可以吸入和呼出的气体。这部分死腔量越小越好。

7．死腔量过大可以增加二氧化碳潴留。

8．呼吸器官的弹性 胸廓和肺组织都有弹性。

9．肺顺应性 顺应性是指胸廓和肺脏的弹性，即单位压力作用下的胸廓或肺脏容量的改变。  公式为：顺应性=Δ体积/Δ压力。顺应性越高，每单位压力下体积的改变越大。正常人胸壁和肺组织顺应性很接近。正常新生儿呼吸器官(肺和胸壁)总顺应性约为0.003～0.006L/cmH₂O, 患有呼吸窘迫综合征(RDS)的新生儿肺顺应性为0.0005～0.001L/cmH₂O。

10. 非弹性阻力 主要包括气流通过呼吸道的阻力和呼吸器官组织变形所受到的粘性阻力。  气道阻力即单位流量变化下所出现的压力改变。

气道阻力=Δ压力/Δ流量

气道阻力取决于以下四个方面：气道内径（总的截面积），气道长度，气流速度，气体密度和粘度。

    因为近端气道内径大，所以对气道阻力的影响比远端大，除非存在支气管痉挛、粘膜水肿或间质水肿减小气道管腔。内径小的气管内插管可能会增加气道阻力，气体流速快时可以导致湍流。

11．气体聚集 即进入肺的气体多于呼出肺的气体。胎粪吸入综合征（Meconium aspiration syndrome，MAS）引起气道部分梗阻、吸气时间过长、潮气量过大都可引起肺气肿。气体聚集导致肺顺应性降低可能影响心输出量。机械通气气体聚集可能表现为潮气量降低、CO₂积聚或肺过度膨胀。尽管动脉血氧分压 (PaO₂) 不低，但静脉回心血量减少，心脏输出量降低，导致组织缺氧。发生气体聚集的诱因：机械通气时呼气时间过短（如呼吸频率过快），呼吸参数过长（如气道阻力过高），X线检查肺过度膨胀，吸气压力过高，胸部运动减弱，循环系统功能障碍（如中心静脉压增高，体循环血压降低、代谢性酸中毒、周围水肿，尿量减少）。 

12．通气血流比值 (Va/Qc) 指肺泡通气量和肺毛细血管灌注量的比值。合适的比值是进行有效气体交换的必要条件。Va/Qc为1：1，表示肺泡与肺毛细血管完全接触，可以有良好的气体交换。Va/Qc为0，表示在血液流经肺组织时没有发生气体交换。Va/Qc失调可能与下列情况有关：血流正常但是通气不足，通气正常但是血液灌注不足，或以上二者兼有。

13．平均气道压力 (MAP，Mean airway pressure) 是指整个呼吸周期中施于气道和肺的平均压力。MAP受呼吸频率、吸气压力 (PIP)、呼气末正压（PEEP）、吸气时间和呼吸机内气体流速等因素影响，与氧合作用关系密切。增加MAP，减少肺不张和肺内分流的发生，有助于治疗RDS。  

14．允许性高碳酸血症 是一种保护性通气策略，允许二氧化碳水平保持较高水平，使pH值不低于7.25。其目的是避免机械通气而减少压力损伤，或机械通气时用最小的通气频率和压力来尽量减少压力性损伤。  

（二）氧气运输

1. 到达组织的氧气量依赖于心输出量和血氧含量。

2. 氧气运输到组织细胞是靠氧气与血红蛋白可逆性结合和溶于血浆中的氧来完成的。100ml血液内仅溶解0.3mlO₂，1g血红蛋白最大可结合1.34mlO₂，所以血中溶解的氧气量与血红蛋白携带的氧气量相比，可以忽略不计。血红蛋白携带的氧气量取决于血液中血红蛋白的浓度和血红蛋白血氧饱和度。血红蛋白在PO₂80-100mmHg时几乎是完全饱和的。

3. 氧气与血红蛋白的结合在不同氧分压下是不同的。氧解离曲线则是表示氧分压与血红蛋白氧饱和度关系的曲线，它呈S形曲线，而非线形。（见图3-6-1：氧解离曲线）。

4. 影响氧解离曲线的因素包括  2、3-二磷酸甘油酸的浓度，血红蛋白A（成人）与血红蛋白F（胎儿）的比值，体温，PCO₂，pH。

5. 氧解离曲线右移  血红蛋白与O₂亲和力下降，血红蛋白更容易释放O₂到组织。多见于成人血红蛋白，酸中毒，高体温，高 PaCO₂。

6. 氧解离曲线左移  血红蛋白与O₂亲和力增加，O₂不容易释放到外周组织。多见于胎儿血红蛋白，碱中毒，低体温，低 PaCO₂。

图：氧解离曲线

 

（三）呼吸的调节和控制

1．中枢化学感受器 当动脉血内二氧化碳分压 (PaCO₂)改变时，通过脑干化学感受器来调节呼吸。PaCO₂升高，兴奋呼吸中枢。由于化学感受器对氢离子浓度(pH)非常敏感，代谢性酸中毒对呼吸驱动有强有力的影响，故在一定程度上相对于PaCO₂，PH则相对独立。

2．周围化学感受器 由动脉血氧分压 (PaO₂) 而产生的通气和呼吸驱动的改变取决于外周化学感受器，包括颈动脉窦和主动脉体。新生儿期急性缺氧引起的通气增加持续时间短。缺氧后数分钟内可以发生中重度呼吸抑制，从而导致通气减少、呼吸暂停。

3．机械性感受器 特别是新生儿期和婴儿期，机械性感受器对呼吸调节作用很重要。 呼吸道平滑肌上的张力感受器可以对潮气量的变化做出反应。例如，肺膨胀后可以立即探测到一个短暂的呼吸减慢或呼吸暂停，这被称为赫林布鲁尔充气反射。在常频机械通气给予足够大的潮气量时可以观察到。

4．缺氧 指输送到组织的氧气不足。原因包括：心力衰竭，贫血（PO₂水平通常正常），异常血红蛋白（氧气不能释放到组织），如高铁血红蛋白、胎儿血红蛋白。

5．低氧血症 由于肺内外的异常分流导致动脉血氧气含量降低。血液绕过了充分通气的肺泡。

（1）肺内分流：

1）由于肺部疾病如肺不张、肺透明膜病和肺炎等导致通气血流比例失调。

2）肺泡通气不良（肺换气不足）。

（2）肺外分流：

1）紫绀型先天性心脏病。

2）肺动脉高压：右向左分流。

四、产前糖皮质激素的应用

    产前使用糖皮质激素可明显降低RDS和脑室出血的发生率和新生儿的死亡率，且对于母亲是安全的。糖皮质激素增加糖元降解的速度和甘油磷酸脂的生物合成，加速了正常肺成熟，使肺间质变薄，肺泡扩大。使肺泡表面产生活性物质的Ⅱ型细胞及Ⅱ型细胞内的板状小体增加，继而合成表面活性物质的磷脂增加。糖皮质激素还可增加肺泡细胞壁成纤维细胞因子的数量，从而增加表面活性物质的产生。

（一）糖皮质激素的用法

1. 倍他米松12mg肌肉注射，间隔24小时，给予两剂。

2. 地塞米松6mg肌肉注射，每12小时一次，给予四剂。

（二）用药对象

1. 妊娠24周～34周的孕妇，7天内有早产危险，给予一个疗程的糖皮质激素。

2. 妊娠23周的孕妇若有早产迹象可考虑使用糖皮质激素产前疗法。

3. 胎龄超过34周，有肺不成熟证据的时候，产前糖皮质激素疗法也可应用。

4. 有早产宫缩时，给予糖皮质激素的同时给予宫缩缓解剂 (例如：特布他林、羟苄羟麻黄碱、硫酸镁) 。

5. 妊娠32周之前胎膜早破的孕妇，建议给予一个疗程糖皮质激素以减少RDS、围产期死亡和其它疾病的危险。

6. 根据现有证据，对于妊娠32～33周存在胎膜早破的孕妇使用糖皮质激素的效果并不清楚，但若胎儿肺发育未成熟，给予糖皮质激素治疗会有利于胎儿肺发育。

7. 对于胎龄太小无成活可能者，能否应用糖皮质激素目前尚无证据，因此不建议使用糖皮质激素。

8. 如果产前糖皮质激素应用超过两周，而胎龄＜32^6/7周，根据产科医生的判断，孕妇很可能在下一周内生产的，可以考虑给予一次短疗程糖皮质激素。

9. 产前糖皮质激素最有效的减少RDS的时间是在第二剂使用后24小时到用药后7天。产前糖皮质激素应用可降低新生儿出生后24小时内的死亡率，所以，即使预计在24小时内分娩，也要给予糖皮质激素治疗。

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