新生儿重症护理（NICU）: 新生儿呼吸系统常用药物治疗

呼吸系统常用药物治疗

此处介绍的剂量和用法仅供参考，药物的应用应遵医嘱和药典使用。

一、肺泡表面活性物质

肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）由肺泡Ⅱ型细胞产生，妊娠后期，PS逐渐增加。PS覆盖在肺泡表面，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，保持功能残气量，稳定肺泡内压力，调节肺泡顺应性，促进气道纤毛运动，减轻炎症反应。

早产儿肺泡表面活性物质的缺乏导致气体交换障碍和呼吸困难增加。发生呼吸窘迫综合征的早产儿使用外源性表面活性物质已成为常规的治疗方法。

（一）肺泡表面活性物质的作用

1. 表面活性剂替代疗法预防或治疗性用药，都可以降低呼吸窘迫综合征和气胸的发生率和严重性，降低早产儿因表面活性物质缺乏而导致的死亡率。

（1）预防性用药：胎龄小于30周，产前未使用糖皮质激素的早产儿可以预防性使用表面活性物质。

（2）治疗性用药：胎龄小于30周，产前糖皮质激素暴露率低的早产儿早期（生后＜2小时）治疗性使用表面活性物质，与晚期用药相比可以降低呼吸系统不良反应的发生率。

2. 动物源性和人工合成的表面活性剂都可以有效降低早产儿因表面活性物质缺乏导致呼吸系统疾病的发病率和死亡率。不同的表面活性剂给药剂量和方法有所不同，均可改善临床预后。

（1）胎龄低于30周、接受表面活性剂治疗的早产儿支气管肺发育异常的发生率没有变化，但是胎龄大于30周、接受表面活性剂的早产儿支气管肺发育异常发病率与对照组相比有降低。

（2）表面活性剂替代疗法对早产儿神经系统、生长发育、行为习惯和医疗教育等没有造成不良影响。

（3）表面活性剂替代疗法可以改善氧合，降低肺出血的发病率和死亡率，减少体外模肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用，没有增加败血症、肺炎和MAS患儿的死亡率。

3. 早产儿容易发生表面活性物质缺乏，产前可以给孕母应用糖皮质激素可促进胎肺成熟。

(1）胎龄28～34周，产前应用糖皮质激素，可以减少呼吸窘迫综合征的发生。胎龄小于34周者，可以减轻呼吸窘迫综合征的严重性，减少表面活性剂的使用和脑室内出血，降低死亡率。

(2）产前使用糖皮质激素联合产后表面活性剂替代疗法可以更进一步降低早产儿的死亡率，降低呼吸窘迫综合征和气胸的严重性。

(3）胎龄27～28周，产前使用糖皮质激素可能会减少表面活性剂替代疗法。

(4）持续气道正压通气，可能减少使用外源性表面活性剂和降低支气管肺发育异常的发生率。

（二）肺泡表面活性物质（PS）的临床应用

1. 无论胎龄多大，产前是否应用糖皮质激素，一旦发生呼吸窘迫综合征，要在气管插管后尽早给予表面活性物质。

2. 对于发生呼吸窘迫综合征风险较高的超早产儿，尤其出生前没有使用糖皮质激素者，要给予预防性表面活性物质替代疗法。

3. 呼吸衰竭患儿（如胎粪吸入综合征、败血症、肺炎和肺出血）发生继发性表面活性物质缺乏时，要考虑治疗性应用表面活性物质。

4. 由经验丰富的专家或专业技术人员实施表面活性物质替代疗法，并能够熟练处理多系统疾病。

（三） PS的用法用量

1. 不同产品用量按照药品厂家说明书应用。

2. 医生、有气管插管经验的护士和呼吸治疗师可以给予表面活性物质。

3. 给药后两个小时内，护士、呼吸治疗师或医生应该在床边密切观察。

4. 所有胎龄≤27周新生儿，生后尽早接受表面活性物质疗法。

5. 外院转运胎龄≤27周新生儿，转运队伍到达后尽早在医生指导下给予表面活性物质治疗。

6. 确诊为呼吸窘迫综合征需要表面活性物质治疗者，需在医生下达医嘱后尽早给予气管插管和表面活性物质治疗。

7. 给药前10～15分钟给患儿清理气道，确保气管插管位置正确。

8. 持续监测心肺功能、氧饱和度及胸部听诊，定期检查血压等生命体征。

9. 给药前、中、后两个小时内要记录患儿心率、呼吸、血压，观察呼吸是否费力、胸廓膨胀度，听诊呼吸音，持续监测脉搏氧饱和度。

10. 协助呼吸治疗师或者医生将患儿放置合适的位置。

（四）应用PS注意事项

1. 确保床头平坦。

2. 保持患儿自然体位（头和身体位置正常），并向一个侧面旋转45°角。

3. 给予第一部分药物后，在通气的同时，保持同一体位60秒钟后转回仰卧位。

4. 继续通气直到氧饱和度≥85%，患儿情况稳定。

5. 再转向另一侧面45°角，给予第二部分药物，继续保持同一体位60秒钟。

6. 给药后1小时内不要做气管吸引，除非怀疑气管插管堵塞。

二、支气管扩张剂

（一）甲基黄嘌呤类（Methylxanthines）药物

茶碱和咖啡因这两种药物常用来刺激早产儿呼吸。它们不仅可以刺激呼吸中枢，增强膈肌收缩力，增加化学感受器对二氧化碳的敏感性。还可以增加肾脏和肺的血流量，引起轻度利尿和支气管舒张，增加心率和心输出量。

1. 茶碱（Theophylline）和氨茶碱（Aminophylline）

（1）给药方法和剂量：遵医嘱剂量给药，一般负荷量5mg/kg，维持量2.5mg/kg，每12小时一次，静脉点滴、静脉注射或口服。

（2）监测：有条件的医院，在下次给药前30分钟抽血监测血药浓度，有效范围：5～15ug/ml。

（3）禁忌症：心率＞180次/分，暂停给药。

（4）副反应：心动过速、低血压，尿量增加，体重不增，反射亢进、颤抖和睡眠减少、烦躁、惊厥，高血糖，胃肠不适或胃肠道出血等。副作用的发生与血药浓度有关。

2. 咖啡因（枸椽酸咖啡因）（caffeine citrate）枸橼酸咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。咖啡因也是最常用的促使早产儿拔管（撤离呼吸机）成功的预防剂。咖啡因治疗可以减少极低出生体重早产儿支气管肺发育不良的发生率。咖啡因的扩张支气管和利尿作用没有茶碱强，但因仅需每日一次给药，且副作用较少，临床选用此药较多。

（1）给药方法和剂量：遵医嘱给予负荷量，一般负荷量20mg/kg,24小时后给予维持量5～10mg/kg，每24小时一次。可以静脉输注或口服。静脉输注时间为30分钟。

（2）有条件的医院可在下次给药前30分钟抽血监测血药浓度。有效范围5～25ug/ml，超过50 ug/ml考虑为中毒剂量。血药浓度达到稳定程度需要3周时间。

（3）副作用：可能有恶心、呕吐（治疗剂量没有报道有严重的胃肠道反应），通常可以耐受。

（4）刺激呼吸更有特异性，有研究表明茶碱可能是在新生儿代谢过程中转换为咖啡因而发挥作用的。

（二）舒喘灵（albuterol）

对支气管扩张的作用类似于氨茶碱，对心脏刺激较小，可以加强清除呼吸道分泌物。

1. 剂量和用法遵医嘱剂量给药，有口服糖浆，一日三次。

2. 喷雾剂遵医嘱剂量给药，每4小时一次，通过雾化溶液吸入。压力定量气雾剂：1～2喷/6小时。

3. 监测监测心率和呼吸效果。

4. 副反应心动过速，高血压，恶心呕吐，易激惹，支气管痉挛。

三、利尿剂

速尿、安体舒通、氯噻嗪、螺旋内酯(spironolactone)及双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)复方制剂Aldactazide等都可以遵医嘱使用，可以减少肺血流量，降低肺血管阻力，减轻肺脏负担和增加肺顺应性。

四、糖皮质激素

糖皮质激素是一种长效抗炎药物，曾用来治疗慢性肺部疾病和拔管之前的气管水肿。有研究报道接受全身性糖皮质激素治疗可以引起神经发育异常。2010年美国儿科学会为此提出以下建议。

1．地塞米松

（1）大剂量(大约0.5mg/kg/d)：没有足够证据表明治疗后有好的长期和短期效果，不建议使用。

（2）小剂量(大约0.2mg/kg/d)：没有足够证据建议使用小剂量的地塞米松疗法。

2．氢化可的松（2010年美国儿科学会建议）

（1）低剂量 (1mg/kg/d)：早期氢化可的松的治疗可能对部分特殊病人有利，但是没有足够证据证明对所有支气管肺发育异常的患儿均有利。

（2）高剂量(3～6mg/kg/d)：现存的文献没有足够证据建议使用这种疗法。

3．临床应用对于糖皮质激素的应用现有的文献不能做出最后结论，临床须依患者病情权衡利弊，判断预防和治疗支气管肺发育异常和它们的副反应来决定每一个病人的治疗。极低出生体重儿持续使用机械通气达1～2周，发生支气管肺发育异常的风险很高，短时间的糖皮质激素治疗对于减少BPD的风险是必要的。这种个体化的治疗方案应该与婴儿父母一起讨论决定。

4．监测项目监测尿糖，血压，有无胃出血。如果治疗时间长达7天，检查超声心动图。

5．副反应高血糖，尿糖，高血压，心脏的影响，水钠储留，体重不增，低钾，低钙，增加败血症的风险。

五、肌肉松弛剂

肌松剂可以使骨胳肌松弛，减轻机械通气时的人机对抗，改善氧合，降低压力损伤，减少脑血流的波动等。

六、止痛/镇静（见：疼痛的管理）

七、一氧化氮吸入治疗（Inhaled nitric oxide，iNO）

（一）一氧化氮（NO）药理作用及体内代谢

1. 内源性一氧化氮是由内皮细胞释放，它具有选择性扩张肺血管平滑肌的功能。

2. NO分子量低，可以通过呼吸道给予。吸入性一氧化氮是特异性的肺血管扩张剂。iNO一旦进入血液，立即与血红蛋白结合，由于它具有选择性扩张肺血管的作用，从而改善肺血流量和气体交换。

3. NO在体内的代谢很复杂。

（1）主要失活方法是快速与血红蛋白结合，NO与血红蛋白的亲和力是O₂的3000倍。

（2）NO与血红蛋白结合最终形成高铁血红蛋白，而高铁血红蛋白是一种不能转运氧气的异常血红蛋白，从而导致动脉和组织缺氧加重。全身性高铁血红蛋白的水平与吸入一氧化氮的浓度及治疗时间相关。

（3）NO在血液中的半衰期大约为0.05～1.8毫秒。

（二）吸入NO的适应症和禁忌症

1992年iNO开始用于治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN），疗效与原发病、通气类型和遗传因素等有关，总有效率大约为75%。

1. 适应症足月或临近足月儿(＞34周)患有低氧性呼吸衰竭和PPHN，如胎粪吸入综合征(MAS)、肺炎、败血症、呼吸窘迫综合征(RDS)。不建议给胎龄≤34周早产儿使用。临床上使用iNO 疗法的状况各异，通常在尝试各种治疗方法后，FiO₂＞0.60时，仍持续存在动脉导管前血氧饱和度＜90%，或动脉导管前后血氧饱和度差异＞20%者，即可给予吸入NO治疗。氧和指数（Oxygenation index，OI）≥25，也是吸入NO治疗的指征。氧和指数的计算方法：氧和指数(OI) = (FiO₂×呼吸道平均压力) /动脉血氧分压（PaO₂）。

2. 禁忌症先天性心脏病左心室流出道梗阻（如主动脉弓中断，严重主动脉瓣狭窄，左心发育不全综合征）和严重左心室功能障碍。iNO 对于先天性膈疝患儿无效。

3. 目标

（1）改善和维持氧饱和度。

（2）减少体外膜肺(ECMO)的使用。

（3）缓解肺动脉高压。

（三）剂量及方法

1. 剂量足月新生儿的治疗剂量为1 - 80ppm，然后根据疗效调整剂量以达到理想的浓度。起始浓度10～20ppm。浓度过高不但没有更好疗效，还可能导致高铁血红蛋白血症和形成二氧化氮。剂量超过40 ppm有增加毒性而不利于患儿的危险。治疗有效时氧饱和度可以在数秒钟内明显改善。有研究报道吸入浓度为5ppm 时改善氧合度时更有效，低浓度(2ppm)无效。一旦开始治疗，iNO浓度应该尽可能维持在最低浓度，撤离时应缓慢降低浓度以预防血管收缩反弹。

2. 方法根据病人情况选择不同的通气方法。

（1）常频机械通气。

（2）婴儿SiPAP/ CPAP。

（3）高湿度高流量鼻导管。

（4）高频震荡通气。

（5）婴儿鼻腔插管。

（6）婴儿或新生儿复苏气囊。

3. 具体使用方法请遵循各自医疗机构的规章制度执行。

（四） 撤离方法

1. 治疗时间通常不超过5天，病情稳定后尽早终止吸入性一氧化氮疗法。

2. 撤离标准为FiO₂＜50%时，动脉导管前后血氧饱和度均≥95%，且无明显差异，生命体征稳定，心脏超声证实肺动脉高压改善。

3. 撤离的方法理想状态是开始治疗48～75小时内，病情稳定，开始逐渐降低NO吸入浓度, 根据临床表现决定是否撤离，预防肺动脉高压反弹。

（1）一种方法是先降低呼吸机参数，降低FiO₂、最大吸气压力（PIP）及呼吸频率（RR）；当 FiO₂＜0.5、PIP＜15cmH₂O 或平均气道压力（MAP）＜12cmH₂O时，血氧饱和度≥95%，且动脉导管前后血氧饱和度无明显差异时，开始降低NO浓度。

（2）另一种方法是先降低NO吸入浓度：每10分钟降低5ppm，当降低到5ppm时维持2～3小时，当NO吸入浓度达到撤离标准、病情稳定再终止NO的使用。降低NO吸入浓度的过程中，如果血氧饱和度下降＞10%，或动脉血氧分压下降＞10 mmHg，则把NO吸入浓度恢复到之前浓度并维持2～3小时。

4. iNO逐渐减量方法：遵医嘱执行。这里的资料仅供参考。

（1） iNO吸入浓度每1～4小时降低1～2ppm直到浓度为5ppm。若血氧饱和度下降＞10%，则将NO恢复到之前浓度。

（2）如果逐渐减量到这个水平已经很困难，应该考虑后续每小时减少1ppm（从5ppm降到1ppm）。

（3）停用iNO（甚至剂量低为1ppm）都可能导致肺动脉高压和低氧血症的反弹。这可能是外源性NO抑制内源性NO的产生所致。

（4）停用iNO前，先增加FiO₂0.5～0.75（或至少0.25）给婴儿供氧至少5分钟。

（5）将iNO从5ppm或1ppm停止，取决于缓慢减少到的剂量。

（6）停用iNO一小时内，降低FiO₂回到停止应用iNO前的水平为目标。

（五） NO的毒副反应和监测

1. iNO治疗要在能随时提供通气支持的医疗机构（人员包括医生、护士、呼吸治疗师等，设备包括不同类型的呼吸机，急救措施包括支持危重婴儿的化验室等）实施。

2. 一氧化氮吸入治疗不能使用于患有右向左分流的先天性心脏病的病人。

3. 一氧化氮吸入治疗的患儿应该按照本单位的操作规程监测，以避免使用iNO可能产生的毒性反应。

4. 高铁血红蛋白(methemoglobin，MetHb)的产生(继发于过量的一氧化氮浓度)：NO在进入血液后很快和血红蛋白结合而产生MetHb，这种血红蛋白没有携带氧气的能力，可能使病情加重。故在iNO治疗期间，定时监测血液中MetHb浓度，使其维持在5%以下便可避免此种情形的发生。

5. 二氧化氮（nitrogen dioxide，NO₂）浓度增加持续监测二氧化氮。

6. 直接性肺损伤 (由于二氧化氮含量超标所致) NO为强氧化剂，与氧气作用产生NO₂、N₂O₂等具有自由基的氧化物，与水（H₂O）反应产生亚硝酸及硝酸，在高浓度的NO氧化物情況下会造成急性肺水肿，并引起细胞损伤和死亡；而硝酸及亚硝酸也可引起酸性间质性肺炎(acidic pneumonitis)。但这些副作用都仅在超过临床使用的浓度很高的时候才会产生，临床上通常建议使用的剂量在80ppm以下，很少有肺损伤的报道。

7. 适当的肺膨胀和回缩是达到理想疗效的基础。如果有严重的肺部疾病和PPHN，可能高频通气 (HFV) 才是更好的治疗方法。

8. 对凝血功能的影响：NO有降低血小板聚集的功能，也会降低血小板附著于血管壁的功能。但吸入性NO疗法很少对全身血液中的血小板产生影响；另外，NO的半衰期很短，因此对凝血功能的影响并不显著。但要注意监测凝血功能。

9. 环境空气污染：NO的代谢产物，亚硝酸根及硝酸根是否会引起染色体基因突变、诱发癌变也是大家关心的问题。

10. 反弹 iNO突然停药可能导致更严重的氧化障碍和肺动脉压力的增高。

（六）美国儿科学会2000年的临床建议

1. 出现低氧性呼吸衰竭的新生儿应该在（或及时转运到）具有多种呼吸支持救治手段的医疗中心治疗。

2. 给予吸入NO必须参考气体说明提供的适应征、剂量、给药方法和监测方法等。建议做心脏超声检查来排除先天性心脏病。各个医院还应该有相应的常规和标准，以确定不同呼吸治疗的给予方式和时间，还要考虑一旦治疗失败的替代疗法。

3. 吸入NO应由经过专门训练的、会使用多种呼吸治疗的医师指导下进行，最好具备体外膜肺(ECMO)等生命支持手段。

4. 一般吸入NO应该在具备ECMO的医院进行。如果没有ECMO，先给予NO，同时与ECMO中心保持联系，一旦治疗失败，可以迅速转运到ECMO中心治疗。转运中绝对不能中断iNO治疗。

5. 使用吸入性一氧化氮治疗的医院必须长期随访患儿健康和神经运动发育。

6. 建立前瞻性资料收集，如治疗时间、不良反应，治疗失败，其他特殊呼吸治疗方式的应用，生存或死亡等。

7. 如果治疗对象不是批准应用指征范围内的患儿，包括作为姑息治疗在内的其他对象，均视为试验性治疗，一般须得到国家卫生部有关部门和所在医学中心伦理委员会的批准后，参照试验方案，征得家属同意后，方可进行。

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